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El ducado de Milán es clave para Carlos V, enlaza sus posesiones mediterráneas con centroeuropa.
En 1521 Francia inicia el conflicto, entra en el Milanesado y ayuda a Enrique II a recuperar el Reino de Navarra. El
rey francés es derrotado y hecho prisionero en Pavía (1525).
Encerrado en la madrileña torre de los Lujanes se ve obligado a firmar el Tratado de Madrid en 1526, y se
compromete a no volver a ocupar Milán ni Navarra, a entregar Borgoña a Carlos, y, renuncia a Flandes e Italia.
Francisco I incumple el pacto algunos meses más tarde.
Posteriormente, Francia se une al Papado en la liga de Cognac contra el César. Los imperiales asaltan y saquean,
durante meses, la ciudad de Roma; el papa, Clemente VII, ha de refugiarse en el castillo de Sant´Angelo y debe
pagar una enorme cantidad de dinero a las tropas de Carlos. En 1528, el ejército francés pone cerco a Nápoles, pero
es liberada por el Emperador.
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Finaliza esta etapa de conflictos con la Paz de Cambray o de las Damas: el emperador renuncia a Borgoña y Francisco I a
Italia, Flandes y Artois, además de entregar la ciudad de Tournay.
Francisco vuelve a incumplir los tratados. Entre 1535 y 1538 se desarrolla la tercera guerra.
El ducado de Milán es invadido por las tropas francesas, Carlos debe acaudillar personalmente sus tropas durante la campaña de
Provenza. Se firma la tregua en Niza y España pierde el reino de Saboya.
Durante el último enfrentamiento (1542-1544) el agotamiento de los dos monarcas es manifiesto, se reactivan los problemas con
los protestantes en Alemania y Carlos acelera el fin del conflicto con la Paz de Crépy.
España pierde territorios del sur de Francia y próximos a Flandes. Francia vuelve a renunciar a Italia y los Países Bajos.
El tratado se sella con un enlace matrimonial entre Hagsburgo y Valois.
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